For første gang i kinohistorien er identiteten til den vennlige nabolagshelten Spider-Man avslørt, noe som fører ansvaret hans som superhelt i konflikt med hverdagslivet, og setter dem han bryr seg mest om i fare. Når han ber om hjelp fra Doctor Strange til å gjenopprette hemmeligheten, river trolldommen et hull i verden, og slipper løs de mektigste fiendene Spider-Man noen gang har kjempet mot – i noe univers. Peter må overkomme sin største utfordring til nå, noe som ikke bare vil forandre hans egen fremtid, men også fremtiden til multiverset.