I Sicario 2: Soldado har narkotikakrigen på grensen mellom USA og Mexico eskalert. Kartellene har begynt å smugle terrorister over grensen til USA, noe som har ført til at de nå kategoriseres som terror-organisasjoner som skal bekjempes deretter. Derfor slår den føderale agenten Matt Graver (Josh Brolin) seg på ny sammen med den gåtefulle Alejandro (Benicio Del Toro). Sammen starter de en ny front i en ny type krig, dypt inne i Mexicos hensynsløse underverden.